从细胞死亡形式入手，上海专家找到最“毒”乳腺癌治疗新策略

从细胞死亡形式入手，上海专家找到最“毒”乳腺癌治疗新策略

上海专家从细胞死亡形式入手，为最“毒”乳腺癌——三阴性乳腺癌找到新的治疗方式。

这种细胞死亡形式即“铁死亡”，是近年来新发现的与代谢密切相关的调节性细胞死亡方式，由“铁依赖的脂质过氧化”驱动而得名，在肿瘤生物学研究和临床治疗中被广泛关注。

来自复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科邵志敏、江一舟教授领衔团队近日发布的一项研究显示，“铁死亡”在三阴性乳腺癌“复旦分型”的其中一个亚型——腔面雄激素受体型（LAR）中表现更为活跃，以“谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）”为核心的谷胱甘肽代谢在LAR型三阴性乳腺癌“铁死亡”调控中具有重要地位。GPX4抑制剂联合免疫治疗可能成为LAR型三阴性乳腺癌的潜在新治疗策略。

上述相关研究成果于10月17日在国际代谢顶级期刊《细胞代谢》（《Cell Metabolism》，期刊影响因子31.4）在线发表。

10月17日，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科在国际代谢顶级期刊《细胞代谢》（《Cell Metabolism》）上在线发表这项研究。本文图均为复旦大学附属肿瘤医院供图

“乳腺癌像一个‘大家族’，其中三阴性乳腺癌是最‘毒’的一种。”邵志敏表示，三阴性乳腺癌之所以称为“三阴”，正是因为这种乳腺癌的三个主要治疗靶点均为阴性。这种乳腺癌的治疗只能靠化疗，并且效果不佳，这是乳腺癌学界的一道世界性难题。

从2019年起，邵志敏、江一舟教授领衔团队就针对三阴性乳腺癌开展了系列攻关，并在国际上首次基于多维大数据系统提出三阴性乳腺癌分类治疗标准。

“早在2019年，我们就将三阴性乳腺癌分类，并命名为4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型，这也被称之为复旦分型，只有更精确地了解不同亚型，才能针对性地开展有效的靶向治疗，而这次研究我们主要针对其中一种亚型——腔面雄激素受体型（LAR）。”江一舟表示。

腔面雄激素受体型乳腺癌铁死亡机制及转化研究示意图。

“‘铁死亡’是近年来发现的与代谢密切相关的调节性细胞死亡方式，在肿瘤研究领域表现活跃，我们尝试从该角度入手研究，以发现新的三阴性乳腺癌治疗突破口。”邵志敏介绍，“铁死亡”这种形式的死亡，是由“铁依赖的脂质过氧化”驱动而得名，受到多条代谢通路的调节。

通过大样本转录组与代谢组数据研究，邵志敏团队首先系统性解析了三阴性乳腺癌的“铁死亡”特征。研究发现，“铁死亡”相关的细胞代谢通路和代谢物均在LAR型乳腺癌中高度活跃，提示其可能是对“铁死亡”最敏感的亚型。另一方面，以GPX4为核心的谷胱甘肽代谢在LAR亚型中显著上调，是该亚型肿瘤最主要的逃避“铁死亡”的途径。

研究团队通过进一步机制研究发现，雄激素受体（AR）是调控LAR亚型铁死亡的关键因子。然而AR对三阴性乳腺癌“铁死亡”的调控作用是正负双向的，既可以促进GPX4的表达协助肿瘤细胞逃避“铁死亡”，又可以增加“铁死亡”相关的不饱和脂质的合成，这可能部分解释了临床试验中AR受体抑制剂治疗LAR型乳腺癌疗效不佳的原因。

因此，研究团队又进一步利用小鼠模型、类器官模型和回顾性临床试验数据，探索靶向“铁死亡”在LAR亚型中的临床价值。结果发现，GPX4抑制剂不仅可通过促进“铁死亡”抑制肿瘤，还可重塑肿瘤免疫微环境，使LAR亚型肿瘤“冷”转“热”。GPX4抑制剂与免疫治疗联用，可以进一步激活肿瘤微环境中的T细胞，双药治疗的疗效显著高于单药治疗。该结果表明靶向“铁死亡”与免疫治疗的联用，可能是LAR亚型乳腺癌的精准治疗的新方向。

“本项研究是我们三阴性乳腺癌研究体系的进一步拓展。”江一舟进一步表示，这项研究从关键临床问题出发，选择新颖的角度，在充分利用多组学数据的基础上，结合扎实的实验论证，最终回归临床治疗，真正服务病人。